Тромболизис: описание, где применяется, показания и осложнения

Острый коронарный синдром (ОКС)— любая группа клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию (НС).

Этот термин включает всебя инфаркт миокарда сподъемом сегмента ST(ИМпST) или без подъема сегмента ST(ИМб/пST); инфаркт миокарда, диагностированный поизменениям ферментов, побиомаркерам, поздним ЭКГ-признакам иНС[1, 2].

Онпоявился всвязи снеобходимостью выбирать лечебную тактику доокончательной диагностики перечисленных состояний ииспользуется при первом контакте сбольными, преимущественно надогоспитальном этапе.

Диагноз ОКС ставится наосновании клинических симптомов ишемической болезни сердца (ИБС): появление, учащение и/или утяжеление ангинозных приступов. Морфологической основой ОКС является повреждение атеросклеротической бляшки сформированием тромба вкоронарной артерии (рис.1).

При этом может окклюзироваться крупная коронарная артерия (рис. 2), и тогда развивается обширный трансмуральный некроз миокарда, что находит отражение на ЭКГ в виде подъема сегмента ST. При неполной окклюзии артерии могут быть ЭКГ-изменения в виде депрессии сегмента ST, формирования отрицательных зубцов Т, или ЭКГ-изменения могут отсутствовать.

ОКС с подъемом или без подъема сегмента ST — это диагноз, который ставит врач при первом контакте с пациентом. Далее на основании результатов, в т. ч. повторного исследования крови на содержание маркеров некроза миокарда, динамики ЭКГ, уточняется, имеет ли место развитие ИМпST или ИМб/пSТ, или у больного отсутствует некроз миокардиоцитов, и речь идет о НС.

Современный стандарт оказания помощи больным с ИМпST включает проведение экстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) со стентированием инфаркт-связанной артерии в течение первых 120 мин от начала ангинозного приступа. Это позволяет восстановить коронарный кровоток более чем у 90% больных [1, 2].

В то же время действующими рекомендациями предусматривается, что у больных, госпитализация которых в специализированный центр по каким-либо причинам откладывается, возможно применение фармакологического метода реваскуляризации миокарда — тромболитической терапии (ТЛТ) (рис. 3).

В результате системного тромболизиса (внутривенного введения тромболитического препарата) происходит лизис тромба и восстанавливается проходимость окклюзированной коронарной артерии.

Восстановление коронарного кровотока приводит к сохранению жизнеспособности и электрической стабильности кардиомиоцитов, ограничению зоны некроза, нормализации функции миокарда, снижению смертности у больных с ИМпST [3].

Тромболизис считается эффективным, если через 90 мин отмечается значительное уменьшение интенсивности либо исчезновение болевого синдрома, снижение сегмента ST более 50%, появление реперфузионных аритмий [2].

Эффективность тромболизиса ограничена временными параметрами и резко снижается с увеличением времени от начала болевого приступа (т. е. от начала формирования коронарного тромба).

Наиболее эффективен тромболизис в первые 2 ч от начала симптомов, а уже через 12 ч риск осложнений преобладает над возможной пользой (рис. 4) [2]. При тромболизисе повышается риск развития геморрагических осложнений.

Факторами риска развития геморрагических осложнений у больных с ОКС являются: пожилой возраст, женский пол, кровотечения в анамнезе, почечная недостаточность, проводимые интракоронарные вмешательства, недавно проведенная фармакологическая реперфузия, а также терапия инотропами, диуретиками и блокаторами гликопротеиновых ΙΙ, В/ΙΙΙ α-рецепторов [4]. Одним из наиболее тяжелых геморрагических осложнений является внутримозговое кровоизлияние. У пациентов с факторами риска геморрагических осложнений и высоким риском кровотечения ТЛТ противопоказана.

Тромболизис: описание, где применяется, показания и осложнения

Для проведения тромболизиса применяются фибринолитические средства (активаторы плазминогена), под действием которых циркулирующий в крови неактивный белок плазминоген переходит в активный фрагмент плазмин, вызывающий лизис фибрина и разрушение тромба [4]. Выделяют три поколения тромболитиков (табл. 1):

Ι — стрептокиназа — высокоочищенный белковый препарат активатора плазминогена, вырабатываемый β-гемолитическим стрептококком группы С. Стрептокиназа образует с плазминогеном комплекс, преобразуя плазминоген в плазмин. Не обладает фибриноспецифичностью.

ΙΙ — алтеплаза (препарат Актилизе®) — созданный методом генной инженерии рекомбинантный препарат человеческого тканевого активатора плазминогена. При внутривенном введении избирательно активирует плазминоген, адсорбированный на фибрине.

Оказывает фибриноспецифическое действие без существенного снижения содержания фибриногена в плазме крови. По сравнению со стрептокиназой алтеплаза обладает более быстрым и выраженным фибринолитическим эффектом, устойчива к ингибитору активатора плазминогена.

Благодаря фибриноспецифичности менее часто на фоне ее применения возникают геморрагические осложнения. Реакции гиперчувствительности редки [5, 6].

Тромболизис: описание, где применяется, показания и осложнения

ΙΙΙ — тенектеплаза (препарат Метализе®). В результате модификации молекулы алтеплазы был создан новый фибринолитик, обладающий еще более выраженной фибриноспецифичностью и высокой устойчивостью к эндогенному ингибитору активатора плазминогена Ι (ИАП). Период полувыведения препарата был увеличен до 20 мин, что позволяет вводить его однократно болюсом [5].

Таким образом, прямые активаторы плазминогена обладают высокой фибриноспецифичностью, что существенно сокращает время эффективного тромболизиса, и высоким уровнем безопасности вследствие очень низкого системного действия, что снижает риск развития геморрагических осложнений, гипотензии. Т. к. эти препараты не аллергенны, то они могут, в отличие от стрептокиназы, применяться повторно.

Дополнительным преимуществом тенектеплазы является то, что она обладает наибольшей устойчивостью к ИАП 1, вследствие чего возможно проведение тромболизиса путем однократного болюсного введения.

В отличие от алтеплазы тенектеплаза в очень малой степени потенцирует коллаген-сенсибилизированную агрегацию тромбоцитов, что снижает риск развития повторной окклюзии коронарной артерии после эффективного тромболизиса [8].

В многоцентровом клиническом исследовании ASSENT-II, в которое были включены почти 16 949 больных с ИМпST, оценивалась эффективность и безопасность ТЛТ в двух группах больных.

В одной применяли алтеплазу в дозе ≤100 мг, вводимую в/в течение 90 мин, в другой — тенектеплазу 30–50 мг (в зависимости от массы тела больного) в/в однократно болюсом в течение 5–10 с.

Было установлено, что показатели 30-дневной смертности у пациентов обеих групп не различались (6,15% — в группе алтеплазы и 6,18% — в группе тенектеплазы), при этом частота развития нежелательных побочных эффектов была достоверно ниже при использовании тенектеплазы [9].

Тромболизис: описание, где применяется, показания и осложнения Тромболизис: описание, где применяется, показания и осложнения

Перенос ТЛТ на догоспитальный этап обеспечил не только снижение госпитальной летальности у больных с ОКС на 17% [10], но и увеличил продолжительность жизни в среднем на 2,5–3 года [11].

В исследовании ASSENT-III PLUS исследовалась эффективность и безопасность догоспитального тромболизиса тенектеплазой. Было показано, что время от первого появления симптомов до лечения было сокращено на 47 мин по сравнению с пациентами, получавшими лечение в стационаре.

У 53% больных отмечалась положительная клиническая картина заболевания, которая выражалась в уменьшении длительности и характера ангинозного приступа и положительной динамике сегмента ST на ЭКГ, что в результате способствовало снижению 30-дневной летальности в группе больных, получивших ТЛТ.

Этот показатель возрастал при уменьшении времени проведения тромболизиса с момента появления клинической картины заболевания [12].

Летальность в течение 12 мес у больных с прерванным инфарктом миокарда в результате проведенного тромболизиса на догоспитальном этапе в 5,3 раза ниже в сравнении с группой больных с установленным инфарктом миокарда [13].

Скорая медицинская помощь (СМП) является первой медицинской инстанцией, куда обращаются больные с ОКС. Ежегодно в России СМП выполняет около 50 млн выездов, в т. ч. ежедневно более 25 тыс. по поводу ОКС [14].

Бригада СМП, вне зависимости от профиля, должна в полном объеме провести весь комплекс лечебных мероприятий, а у пациентов с ИМпST при невозможности быстрой госпитализации в специализированный сосудистый центр провести реперфузионную терапию с помощью тромболитиков.

ТЛТ в настоящее время является наиболее доступной реперфузионной стратегией для пациентов, проживающих на обширных территориях, при отдаленности специализированных центров, оказывающих высокотехнологичную помощь [15].

Догоспитальный тромболизис с использованием тенектеплазы медиком СМП может быть предпочтительнее вследствие простоты применения и более высокого уровня безопасности.

Целями проспективного когортного многоцентрового клинического исследования РОКС-ВОСТОК явились определение безопасности догоспитальной ТЛТ при ИМпST, а также зависимости летальности от временных промежутков, оценки ее влияния на 30-дневную летальность и частоту основных осложнений при применении рекомбинантных препаратов человеческого тканевого активатора плазминогена.

Материалы и методы. Исследование проводилось в крупных городах Дальневосточного Федерального округа (ДФО): Якутске, Благовещенске, Комсомольске-на-Амуре, Южно-Сахалинске, Петропавловске-Камчатском с 2009 по 2012 г.

Нами изучены две группы больных с ИМпST, которые были сопоставимы по полу, возрасту, клинико-анамнестическим показателям. 1-ю группу составили 460 больных с ИМпST, получивших ТЛТ на догоспитальном этапе; 2-ю группу — 553 больных с ИМпST, которым ТЛТ не проводилась в связи с наличием противопоказаний.

Для проведения тромболизиса использовались алтеплаза (15 мг в/в болюсом, затем в/в инфузия 0,75 мг/кг, но не более 50 мг в течение 30 мин, далее инфузия 0,5 мг/кг, максимально — 35 мг в течение 60 мин) и тенектеплаза (в/в болюсно за 5–10 с 30 мг при массе тела < 60 кг, 35 мг — при массе тела 60–69 кг, 40 мг — 70–79 кг, 45 мг — 80–89 кг и 50 мг — 90 и более кг). Пациенты включались в исследование при установлении диагноза ОКС с подъемом сегмента ST, при этом выбор препарата был обусловлен наличием последнего в укладке врача СМП. Проведение ТЛТ, согласно протоколу системного тромболизиса, включало применение ацетилсалициловой кислоты — 75 мг, клопидогрела — 300 мг, внутривенное введение гепарина 5 тыс. ед.

Всем больным с ОКС на догоспитальном этапе помимо стандартного клинического осмотра и регистрации ЭКГ в 12 стандартных отведениях проводилось определение биомаркеров некроза миокарда (тропонин Т I крови) в капиллярной крови на экспресс-панели ACON (КНР, Медилинк).

Для оценки эффективности реперфузии нами использованы неинвазивные ЭКГ-критерии. Повторная запись стандартной ЭКГ проводилась через 90 и 180 мин от начала введения тромболитика.

Динамика сегмента ST оценивалась по степени его суммарного смещения в информативных отведениях ЭКГ.

 При этом снижение ST на 50% и более в сравнении с исходным уровнем расценивалось как признак успешной ТЛТ (наличие реперфузии); отсутствие динамики сегмента ST, его снижение менее 50% либо увеличение его элевации — как признак неэффективности ТЛТ.

Оценивались и фиксировались временные параметры, характеризующие работу СМП: время симптом-игла (СИ) — время от дебюта ангинозного приступа до момента начала оказания первой помощи, время транспортировки (ВТ) — время от начала транспортировки до передачи больного врачу приемного покоя, общее время обслуживания вызова (ОВ) — сумма временных интервалов от момента выезда бригады СМП до передачи больного врачу приемного покоя (табл. 2).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics 19.

Полученные результаты. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в России в настоящее время зависит от трех главных факторов: информированности населения, обученности врачей первичного звена здравоохранения и правильной маршрутизации пациента [16].

В крупных городах ДФО время от появления симптомов ОКС до начала оказания медицинской помощи колеблется от 25 мин до 3 ч. В крупных городах ДФО пациенты с ИМпST на догоспитальном этапе обслуживаются как специализированными кардиологическими и реанимационными, так и общепрофильными линейными врачебными и фельдшерскими бригадами.

Несмотря на это, одноэтапная схема оказания медицинской помощи больным с ИМпST, когда оказывается медицинская помощь одной бригадой СМП, составила 76%, при этом исключительно все больные при одноэтапной схеме обслужены специализированными бригадами СМП. Двухэтапная схема обслуживания больных с ИМпST, по нашим данным, составила 24% случаев.

При анализе двухэтапной схемы было установлено, что первой бригадой, оказывающей медицинскую помощь, в 87% случаев была врачебная линейная бригада, в 13% — фельдшерская бригада.

Передача вызова специализированной бригаде связана с необходимостью проведения ТЛТ или с необходимостью коррекции нестабильных клинических либо гемодинамических показателей пациента.

Специализированные и врачебные общепрофильные бригады СМП укладываются в рекомендуемые 90 мин для проведения эффективного тромболизиса, но в связи с несвоевременным или поздним вызовом больным СМП это время увеличивается на 86 мин.

СИ и ОВ являются основными временными показателями-предикторами исхода заболевания в группе больных ОКС с подъемом сегмента ST с ТЛТ (табл. 3).

  • Вероятность летального исхода увеличивается при увеличении времени от дебюта заболевания в группе больных ОКС с подъемом сегмента ST и ТЛТ свыше 88 мин.
  • Для ОВ точки отсечения распределились следующим образом (рис. 6):
  • Вероятность летального исхода достоверно увеличивается при времени ОВ в группе ИМпST + ТЛТ, превышающем 85 мин.
Читайте также:  Какой небулайзер лучше и как выбрать?

Больные с ОКС, включенные в исследование, страдали артериальной гипертензией (АГ), стенокардией, у 10% был сахарный диабет (СД) 2-го типа, 81% имели ожирение.

Сопутствующие соматические заболевания отмечены более чем у половины больных, при этом наиболее часто встречались пациенты с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (табл. 4).

Основными факторами развития клинической картины заболевания в группах являлся физический или/и эмоциональный стресс, а ангинозные боли появлялись и во сне. У 7,5% больных ОКС с подъемом сегмента ST с ТЛТ и у 21,5% пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST без ТЛТ провоцирующим фактором был алкоголь (табл. 5).

Уровни систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления в группе больных ОКС с подъемом сегмента ST с ТЛТ были существенно ниже по сравнению с группой ОКС с подъемом сегмента ST без ТЛТ.

У пациентов обеих групп преобладали ЭКГ-признаки распространенного поражения передней стенки левого желудочка, при этом в группе пациентов, кому была проведена ТЛТ, чаще встречались случаи с подъемом сегмента ST на 5 и более мм.

Положительный результат качественного теста на содержание тропонина Т и/или I получен у больных в группе с ТЛТ в 92,4%, без ТЛТ — в 93,0% случаев.

В группе ОКС с подъемом сегмента ST с ТЛТ изначально больные отмечали дискомфорт в 16,5%, средние по интенсивности боли — в 25,2% и сильные боли — в 58,3% случаев.

На 90-й мин у 27,6% больных боли купированы, у 4,7% сохранились сильные боли, у 11% — боли средней интенсивности, у 56,7% пациентов осталось ощущение дискомфорта.

У больных ОКС с подъемом сегмента ST без ТЛТ сильный характер указан в 45%, дискомфорт — в 22%, средние по интенсивности боли — в 33%, на 90-й мин от начала лечения боли купированы у 13,2% пациентов, сильные боли сохранились у 23%, у 17,6% отмечены боли средней интенсивности и у 46,2% — ощущение дискомфорта.

На догоспитальном этапе положительная динамика по ЭКГ-признакам наблюдалась у 63% пациентов группы ОКС с подъемом сегмента ST с ТЛТ и 38% больных — группы ОКС с подъемом сегмента ST без ТЛТ (р

Внутривенная тромболитическая терапия

Тромболитическая терапия (ТЛТ) – разновидность медикаментозного лечения, задачей которого является восстановление функций кровотока, благодаря лизису внутрисосудистого русельного тромба.

Метод тромболизиса, или тромболитической терапии заключается в растворении сгустка крови (тромба) внутри кровеносного сосуда. Впервые технология была опробована в 1949 году, но мирового признания достигла лишь полвека спустя.

  • Опубликованные официальные данные доказывают положительную реакцию организма на применение лекарственных средств в лечении ряде патологий сердечно-сосудистой системы.
  • Изначально тромболитическая терапия проводилась, в основном, при инфаркте миокарда, в современной же медицине сфера внедрения уникальной методики существенно расширилась.
  • Своевременная диагностика с применением новейшего оборудования позволяет определить локальное расположение тромба, а значит, и предрасположенность организма к возникновению инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульту и другим патологиям данной сферы организма.
  • Курс введения тромболитиков, назначенный компетентным кардиологом клиники Пирогова в Днепре на основе результатов комплексного обследования, – эффективный и зачастую единственный метод предупредить развитие смертельно опасного недуга.

Мы гарантируем высокий профессионализм врачей и полную конфиденциальность. Узнать о показаниях кназначению тромболитической терапии, особенностях проведения лечения и стоимости курса вы можете, связавшись с представителем нашей клиники по телефону.

 Показания к проведению тромболитической терапии

Говоря простым языком, тромболитическая терапия (ТЛТ) способствует устранению тромбов, которые являются причиной закупорки сосудов и их разрыва.

При сравнении антикоагулянтов и антитромбоцитарных лекарственных препаратов, вводимых внутривенно, вторые действуют именно терапевтически, а не профилактически. То есть, ТЛТ способствует растворению и устранению появившихся фибриновых сгустков (тромбов), что позволяет току крови в области поврежденных тканей восстанавливаться, а органу – возвращаться к своей природной функции.

  1. Тромболитическая терапия применяется при ишемическом инсульте, инфаркте и в ряде других заболеваний, при которых обнаруживаются фибриновые тромбы.
  2. В свою очередь, тромбы бывают артериальные, венозные и те, что спровоцированы легочной системой либо парадоксальной эмболией.
  3. Среди показаний к тромболизису выделяют:
  • закупорку сосудов ГМ (при инсульте);
  • закупорку сердечных сосудов (при инфаркте миокарда);
  • тромбовую эмболию артерии легких;
  • глубоковенный тромбоз;
  • закупорку (тромбоз) шунта и т.д.

Противопоказания к проведению ТЛТ

Среди противопоказаний различают абсолютные и относительные. Проведение тромболитической терапии запрещено при:

  • открытых внутренних кровотечениях;
  • массивных кровотечениях из органов ЖКТ и мочеполовой системы (при условии, что с момента кровотечения прошло меньше 12-14 дней);
  • биопсии, травмах, операциях, сопровождающихся повреждением внутренних органов (не ранее 10 дней по проведению/возникновению);
  • хирургических процедурах с задеванием головного или спинного мозга (не ранее двух месяцев после проведения);
  • давлении от 200/120, если оно не поддается коррекции;
  • подозрениях на перикардит;
  • ранее перенесенном геморрагическом инсульте;
  • остром панкреатите и мн.др.

Временный запрет на проведение ТЛТ действует при:

  • недугах, способных вызвать сильное кровотечение;
  • тяжелых патологиях печени, почек;
  • инфекционном эндокардите;
  • беременности;
  • масштабных ожогах;
  • артериальной гипертензии (до 180/110 и более) и мн.др.

При индивидуальном назначении курса ТЛТ, врач руководствуется показаниями комплексного диагностического обследования. Главное – определить, допустимо ли в данной ситуации применять в качестве лечения именно тромболитики или же следует прибегнуть к поиску альтернативных методов терапии.

Тромболизис в лечении острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей

Дискуссии об алгоритме лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) до сих пор носят многоплановый и противоречивый характер: изолированное консервативное лечение оспаривается активной хирургической тактикой.

Отсутствие единых диагностических подходов затрудняет выбор оптимального метода восстановления кровотока по магистральным венам, отдаленные результаты лечения ТГВ не удовлетворяют практикующих врачей.

Необходим глубокий анализ всех имеющихся видов диагностики и лечения этой патологии с целью выработки единой лечебно-диагностической тактики.

Развивающаяся после острого венозного тромбоза поттравматическая болезнь (ПТБ) относится к хроническим заболеваниям вен — группе заболеваний, характеризующихся совокупностью морфологических и функциональных изменений венозной системы, которые развиваются в течение длительного периода и проявляются симптомами, требующими всестороннего обследования и последующего лечения больного. Сегодня достигнуты большие успехи в понимании патофизиологии хронических заболеваний вен, благодаря чему в каждом конкретном случае возможно применение оптимальных методов врачебного воздействия.

Возможными вариантами раннего удаления тромботических масс из проксимального отдела глубоких вен нижних конечностей при остром ТГВ являются регионарный катетерный тромболизис (РКТ) и чрескожная фармомеханическая тромбэктомия (ЧФМТ). При неудачной попытке РКТ или ЧФМТ либо наличии противопоказаний к этим методам реальной альтернативой является хирургическая тромбэктомия, что особенно актуально при тромбозе илиофеморального венозного сегмента [1, 2].

  • Лечение ТГВ сводится к решению следующих задач:
  • — предотвращение распространения тромбоза или развития ретромбоза глубоких вен;
  • — предотвращение тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА);
  • — минимизация ранних и поздних последствий перенесенного ТГВ.

К сожалению, общепринятой стратегией лечения подвздошно-бедренного тромбоза и посттромботической хронической венозной недостаточности является изолированная антикоагулянтная терапия [3-6].

Это связано с тем, что большинство клиницистов при лечении острого венозного тромбоза делают акцент на профилактике ТЭЛА, предотвращении нарастания тромбоза и рецидива ТГВ. При этом небольшое внимание уделяется предупреждению развития стойких гемодинамических расстройств после перенесенного острого тромбоза.

Возможно, это происходит под влиянием имеющихся в литературе данных. В частности, в некоторых рандомизированных клинических исследованиях отмечается, что антикоагулянтная терапия, особенно низкомолекулярными гепаринами, позволяет избежать развития ТЭЛА [7-9].

Cуществует большое количество работ [1, 10-13], свидетельствующих о том, что пациенты, перенесшие подвздошно-бедренный венозный тромбоз, впоследствии страдают от ПТБ.

В связи с этим не вызывает сомнений, что для лечения больных, имеющих особенно тяжелые клинические симптомы, обусловленные обширной обструкцией подвздошно-бедренно-подколенного сегмента, и подверженных особо высокому риску развития ПТБ, рационально раннее удаление или лизирование тромбов [1, 2, 10, 14].

Тромболитическая терапия ТГВ направлена на растворение тромба в системе глубоких вен. Основная цель ее применения — предотвращение посттромботических осложнений. Механизм тромболизиса обусловлен активацией связанного с фибрином плазминогена [11].

При этом наш клинический опыт и данные рандомизированных клинических исследований доказывают бо`льшую эффективность интратромботического введения активаторов плазминогена по сравнению с системным введением лекарственных средств.

Дискутабельными вопросами тромболитической терапии остаются особенности лизирования тромбов в зависимости от сроков их формирования, эффективность метода для профилактики ПТБ, а также риск развития кровотечений.

Уместно отметить, что в 2004 г. специалисты Американской коллегии торакальных врачей (American College of Chest Physicians, ACCP) в рамках конференции по антитромботической терапии пришли к выводу, что убедительных данных в поддержку использования тромболитических агентов в качестве метода выбора при лечении ТГВ не получено.

Специалисты выступали против стандартного использования катетерного тромболизиса и сошлись во мнении, что эта терапия должна проводиться у пациентов, нуждающихся в спасении конечности. Однако случаи венозной гангрены довольно редки и обычно ассоциируются со злокачественным процессом или терминальным состоянием больного.

Более того, некроз тканей является результатом тромбоза вен малого калибра, развивающегося на фоне окклюзии магистралей. Такой запущенный тромботический процесс не может быть разрешен с помощью одного лишь лизиса. По данным ряда авторов [15, 16], в этих случаях тромболитическая терапия вообще бесполезна.

Спустя всего 4 года 8-я согласительная конференция по антитромботической и тромболитической терапии (ACCP, 2008) признала преимущества тромболитической терапии и одобрила энтузиазм врачей в отношении любой стратегии, направленной на удаление тромбов, включая хирургическую и тромболизис.

«Российские рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений» (Москва, 2010) признают эффективность метода и делают акцент на предпочтительности регионарного тромболизиса с введением препарата непосредственно в тромботические массы.

Читайте также:  Рак мочевого пузыря у женщин и мужчин – симптомы, стадии, лечение

В рекомендациях определен срок возможного использования метода: длительность заболевания не должна превышать 5 сут при распространенности поражения не более двух соседних сегментов [17]. В целом, за последнее десятилетие выполнено значительное количество научных исследований, позволивших пересмотреть отношение к данной методике.

Цель настоящей статьи — обосновать рациональность и осветить преимущества катетерного троболизиса как метода удаления тромбов, позволяющего значительно снизить риск развития посттромботических изменений и улучшающего качество жизни пациента.

Научное обоснование удаления тромбов. Венозная гипертензия у физически активных больных лежит в основе патофизиологических изменений, ведущих к хронической венозной недостаточности. В норме во время ходьбы венозное давление на уровне стопы должно снижаться до 50% от ортостатического давления.

У пациентов с устойчивой венозной обструкцией венозное давление при ходьбе выше нормального. Возникающая и прогрессирующая со временем гипертензия в системе микроциркуляции в конечном итоге реализуется в структурных изменениях кожи и подкожной жировой клетчатки с развитием симптомов венозной недостаточности.

Результаты многих исследований доказывают, что наиболее тяжелое течение ПТБ связано с повышенным венозным давлением у пациентов с недостаточностью клапанов и обструкцией венозного просвета [18, 19]. К сожалению, многие специалисты не признают влияние венозной обструкции на развитие ПТБ.

Чаще всего в отечественной литературе применяется термин «окклюзия», предполагающий полную облитерацию просвета вены. Между тем при развитии ПТБ ведущую роль играет именно «обструкция» вены, проявляющаяся в линейном уменьшении венозного просвета от 1% до полной окклюзии.

Современное техническое оснащение и наше понимание патофизиологии венозной обструкции не достигли еще того уровня, который позволил бы специалистам оценивать влияние степени частичной обструкции просвета на особенности оттока крови. Таким образом, влияние этого фактора на развитие и течение ПТБ пока что недооценивается [7, 20-22].

Изучение ТГВ в эксперименте, а также результаты рандомизированных сравнений тромбэктомии с антикоагулянтной терапией подтверждают, что стратегия лечения, направленная на удаление тромбов, уменьшает выраженность посттромботических изменений.

В модели ТГВ на собаках показано, что тромболизис позволяет сохранить функцию эндотелия и полноценность клапанов (в сравнении с плацебо). Как и следовало ожидать, в венах, в которые вводили активатор плазминогена, выявляли меньше остаточных тромбов, что способствовало сохранению структурной целостности изначально тромбированного сосуда [23, 24].

В другом исследовании оценивали степень рассасывания тромба и последующее функционирование клапанного аппарата вен на фоне антикоагулянтной терапии. Обнаружено, что у пациентов с выраженной проксимальной венозной обструкцией в отдаленном периоде развивалась недостаточность дистальных клапанов магистральных вен, даже если эти вены не были тромбированы [25].

Длительные наблюдения за больными позволили сделать вывод, что комбинация венозной обструкции и недостаточности венозных клапанов приводит к более тяжелому течению ПТБ [13].

Следует отметить, что в случаях так называемого самопроизвольного растворения тромбов, связанного с активацией эндогенного фибринолиза, также отмечено сохранение функции клапанов. Венозный просвет восстанавливался естественным путем в том случае, если такое растворение происходило в пределах 90 сут [26].

Таким образом, растворение тромба (самопроизвольное, механическое или фармакологически ускоренное) устраняет обструкцию просвета и увеличивает вероятность сохранения нормальной функции клапанного аппарата.

Системный тромболизис при ТГВ. Первые попытки тромболизиса осуществляли введением лекарственных средств через периферическую вену. Впоследствии стали вводить тромболитики интратромботически через катетер. В связи с этим весьма заманчиво сравнить результаты системной и регионарной тромболитической терапии.

Сопоставим результаты 13 наблюдений, сравнивающих антикоагулянтную терапию с системным тромболизисом при ТГВ [7, 9, 20, 22, 27-37]. В данных исследованиях с целью верификации диагноза и оценки результатов лечения применяли восходящую флебографию.

Обобщенный анализ данных свидетельствует, что всего 4% пациентов, получавших только антикоагулянты, имели значительный или полный лизис, а еще 14% — частичное растворение тромбов. У большинства пациентов (82%) не выявлено объективных флебографических признаков растворения тромбов.

Более того, в большинстве случаев отмечалось дальнейшее распространение тромботического процесса. Лишь у немногих пациентов сохранялась надежда на восстановление нормальной функции венозных клапанов.

При системном тромболизисе в 45% случаев выявлено значительное или полное растворение тромбов, у 18% возник частичный лизис. Для 37% пациентов лечение не принесло положительного результата или же их состояние ухудшилось.

Таким образом, несмотря на то что полное или значительное растворение тромбов после литической терапии наблюдается в 10 раз чаще, чем при лечении антикоагулянтами, менее чем у половины пациентов, перенесших тромболизис, имели место хорошие результаты.

В двух других исследованиях системной тромболитической терапии в сравнение не включалась контрольная группа (изолированная антикоагулянтная терапия), в связи с чем полученные данные явно недемонстративны [8, 11], и мы сочли некорректным их использование в настоящем обзоре. Часто цитируемые W. Kakkar и D.

Lawrence [12] сообщили о гемодинамических изменениях, возникших у пациентов спустя 24 мес после тромболитической терапии и гепаринотерапии. К сожалению, в заключительном отчете представлены результаты лечения менее 1/3 больных от первоначально рандомизированных.

В связи с этим сложно утверждать, что полученные данные корректно отражают результаты лечения всех пациентов в исследовании. Кроме того, авторы не предоставили конкретных данных об эффективности антикоагулянтной терапии и количестве возникших рецидивов ТГВ.

Пациенты с выраженной клинической симптоматикой с большей вероятностью будут продолжать лечение, чем те, кто чувствует себя хорошо. Поэтому данные отчета представляют весьма пессимистическую оценку из-за некорректного отбора больных.

Четвертое исследование включает результаты лечения тромбоза икроножных вен с помощью гепарина или стрептокиназы [38]. Хотя авторы сообщили о результатах терапии на основании количественной венографической оценки по всей пролеченной группе, они не предоставили ни одного отчета об индивидуальной реакции на лечение по каждому пациенту.

Клинические результаты отдаленных наблюдений за пациентами проанализированы в двух рандомизированных исследованиях, для наглядности объединенных в одну таблицу (табл. 1) [29, 39].

Хотя период наблюдения в исследовании M. Elliot был короче, чем в исследовании H. Arnesen (1,6 и 6,5 года соответственно), результаты данных исследований похожи. Выявлено, что большинство пациентов, у которых не возникло симптомов ПТБ, получали стрептокиназу, тогда как пациенты с выраженными симптомами ПТБ получали исключительно антикоагулянтную терапию.

Важный практический вопрос — позволит ли лизис тромба глубоких вен сохранить функционирование венозного клапана? В долгосрочном проспективном рандомизированном исследовании P. Jeffery и соавт. [31] значительное клиническое улучшение отмечено в ближайшие и отдаленные сроки (5-10 лет) после удачно проведенного лизиса по поводу ТГВ.

Авторы определяли функциональную полноценность клапана подколенной вены и степень венозной недостаточности путем фотоплетизмографии, волюметрии и допплерографии. При этом результаты пациентов, которым выполнили успешный тромболизис (1-я группа), сравнивали с результатами больных, у которых лизис не применяли (2-я группа).

Пациенты 1-й группы имели положительные результаты оценки венозной функции по сравнению с больными 2-й группы (р

Актилизе : инструкция по применению

  • Тромболитики.
  • Код ATX: B01AD02.
  • Фармакологические свойства
  • Фармакодинамика
  • Механизм действия

Активным ингредиентом Актилизе является алтеплаза, рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена, гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в кровеносной системе. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.

Фармакодинамические эффекты

В связи со своей относительной специфичностью к фибрину алтеплаза в дозе 100 мг приводит к умеренному снижению уровня фибриногена в крови до 60 % через 4 часа, который обычно восстанавливается до 80 % через 24 часа.

Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются до 20 % и 35 % соответственно через 4 часа, а затем снова увеличиваются до более чем 80 % через 24 часа.

Значительное и продолжительное снижение уровня фибриногена в кровеносной системе наблюдалось только у нескольких пациентов.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании (GUSTO), включавшем более 40 000 пациентов с острым инфарктом миокарда, введение 100 мг алтеплазы в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузией гепарина приводило к снижению уровня смертности через 30 дней (6,3 %) по сравнению с введением стрептокиназы (1,5 млн единиц в течение 60 минут) и гепарина подкожно или внутривенно (7,3 %). У пациентов, для лечения которых применялось Актилизе, после тромболизиса отмечался более высокий уровень проходимости сосудов при введении препарата в течение 60 и 90 минут, чем у пациентов, подвергавшихся лечению стрептокиназой. При введении препаратов в течение 180 минут и более различий в уровне проходимости сосудов не отмечалось.

30-дневный уровень смертности был ниже в группе, получавшей тромболитическую терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитики.

Высвобождение альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы снижается. Общая функция желудочков, а также регионарное движение стенки нарушаются меньше по сравнению с пациентами, которым не вводились тромболитики.

Острый инфаркт миокарда

В плацебо-контролируемом исследовании (LATE), в котором 100 мг алтеплазы вводилось в течение 3 часов в период 6–12 часов после появления симптомов, наблюдалось уменьшение смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо. В случаях с явными симптомами инфаркта миокарда лечение, начатое в течение до 24 часов после появления симптомов, может быть эффективным.

Острая массивная эмболия легочной артерии

У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии с гемодинамической нестабильностью тромболитическая терапия Актилизе приводит к быстрому уменьшению размера тромба и снижению давления в легочной артерии. Данных о смертности нет.

Острый инфаркт мозга

В двух исследованиях в США (NINDS A/B) у существенно большего количества пациентов наблюдался благоприятный исход при применении алтеплазы по сравнению с плацебо (отсутствие или минимальная недееспособность).

Читайте также:  16 самых вредных продуктов питания– комментарии экспертов

Данные результаты были подтверждены в исследовании ECASS III (см.

абзац ниже), после того как два европейских исследования и дополнительное исследование в США не продемонстрировали соответствующие результаты в условиях, существенно отличающихся от действующей в ЕС инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ECASS III проводилось в Европе с участием пациентов с острым инфарктом мозга в рамках 3–4,5-часового терапевтического окна.

Применение лекарственного средства в исследовании ECASS III соответствовало европейской краткой характеристике Актилизе по показанию для инфаркта мозга, за исключением верхнего диапазона терапевтического окна, т. е. 4,5 часа.

Первичная конечная точка – недееспособность через 90 дней с делением на благоприятный (модифицированная шкала Рэнкина (mRS 0–1)) или неблагоприятный (mRS 2–6) исход. Всего был рандомизирован 821 пациент (418 алтеплаза / 403 плацебо).

В группе алтеплазы у большей части пациентов наблюдались благоприятные результаты (52,4 %) по сравнению с плацебо (внутричерепные кровоизлияния – 27,0 % по сравнению с 17,6 %; p = 0,0012; тяжелые внутричерепные кровоизлияния согласно определению ECASS III – 2,4 % по сравнению с 0,2 %; p = 0,008).

Уровень смертности был низким и существенно не различался между группами алтеплазы (7,7 %) и плацебо (8,4 %; p = 0,681). Результаты подгруппы в исследовании ECASS III подтверждают, что более длительное время до начала лечения увеличивает риск смерти и симптомных внутричерепных кровоизлияний. Результаты исследования ECASS III свидетельствуют о положительной чистой клинической пользе применения Актилизе рамках 3–4,5-часового терапевтического окна, в то же время суммарный анализ данных демонстрирует, что при введении после 4,5 часа чистая клиническая польза применения алтеплазы больше не является положительной.

Безопасность и эффективность терапии Актилизе при введении препарата в течение 4,5 часа с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии оценивались согласно данным продолжающегося регистра острого инфаркта мозга (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry).

В данном исследовании результаты по безопасности 21 566 пациентов, которым препарат вводился в течение 0–3 часов, сравнивались с результатами 2376 пациентов, для которых терапевтическое окно составляло 3–4,5 часа после начала острого инфаркта мозга.

Количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению SITS-MOST) было выше у пациентов, которым препарат вводился в течение 3–4,5 часа (2,2 %), по сравнению с пациентами, лечение которых было начато в первые 3 часа (1,7 %).

Уровень смертности через 3 месяца был сопоставим при введении препарата в течение терапевтического окна 3–45 часа (12,0 %) и при введении в течение терапевтического окна 0–3 часа (12,3 %) при нескорректированном отношении шансов 0,97 (95 % доверительный интервал: 0,84–1,13; p = 0,70), а при скорректированном – 1,26 (95 % доверительный интервал: 1,07–1,49; p = 0,005). Данные наблюдений SITS подтверждают вывод клинических исследований о том, что время введения препарата с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии является важным, прогнозирующим результат терапии алтеплазой, фактором.

Пожилые пациенты (старше 80 лет)

Для оценки соотношения польза/риск алтеплазы у пациентов старше 80 лет были использованы индивидуальные скорректированные данные метаанализа 6756 пациентов, включающие пациентов старше 80 лет из 9 рандомизированных исследований, сравнивающих алтеплазу с плацебо или с открытым контролем. Вероятность благоприятного исхода инфаркта мозга (mRS 0–1 на 90/180 день) увеличилась и ассоциировалась с большей пользой при более раннем лечении для всех возрастных групп (р-значение для взаимодействия 0,0203) и не зависела от возраста.

  1. Эффект лечения алтеплазой была схож у пациентов в возрасте до 80 лет (средняя задержка начала лечения 4,1 часа: у 990/2512 (39 %) пациентов, получавших алтеплазу, в сравнении с 853/2515 (34 %) пациентами в контрольной группе результат лечения инфаркта мозга был благоприятным на 90/180 день; отношение шансов 1,25, 95 % доверительный интервал: 1,10–1,42) как и для пациентов старше 80 лет (средняя задержка начала лечения 3,7 часа: у 155/879 (18 %) пациентов, получавших алтеплазу, в сравнении со 112/850 (13 %) пациентами в контрольной группе результат лечения инфаркта мозга был благоприятным; отношение шансов 1,56, 95 % доверительный интервал: 1,17–2,08).
  2. У пациентов старше 80 лет, получавших алтеплазу через 3 часа или ранее, результат лечения инфаркта мозга был благоприятным у 55/302 (18,2 %) пациентов, в сравнении с 30/264 (11,4 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 1,86, 95 % доверительный интервал 1,11–3,13); а у пациентов, получавших алтеплазу через 3 и 4,5 часа, результат лечения инфаркта мозга был благоприятным у 58/342 (17,0 %) пациентов, по сравнению с 50/364 (13,7 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 1,36, 95 % доверительный интервал 0,87–2,14).
  3. Паренхиматозное кровотечение типа 2 в течение 7 дней наблюдалось у 231 (6,8 %) из 3391 пациента, которым вводилась алтеплаза, в сравнении с 44 (1,3 %) из 3365 пациентами в контрольной группе (отношение шансов 5,55, 95 % доверительный интервал 4,01–7,70).
  4. Паренхиматозное кровотечение типа 2 с летальным исходом в течение 7 дней наблюдалось у 91 (2,7 %) пациента, которым вводилась алтеплаза, в сравнении с 13 (0,4 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 7,14, 95 % доверительный интервал 3,98–12,79).
  5. У пациентов старше 80 лет, получавших алтеплазу, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом в течение 7 дней было зарегистрировано у 32/879 (3,6 %) пациентов, в сравнении с 4/850 (0,5 %) пациентами в контрольной группе (отношение шансов 7,95, 95 % доверительный интервал 2,79–22,60).

В SITS-ISTR реестр включено 8658 пациентов старше 80 лет, лечение у которых было начато ранее 4,5 часа после начала инфаркта мозга.

Данные 2157 пациентов, лечение которых было начато позднее чем через 3–4,5 часа после начала инфаркта мозга, сравнивались с данными 6501 пациента, лечение которых было начато ранее 3 часов.

Трехмесячная функциональная независимость (оценка по шкале mRS 0–2) составила 36, в сравнении с 37 % (скорректированное отношение шансов 0,79, 95 % доверительный интервал 0,68–0,92), смертность составила 29,0 %, в сравнении с 29,6 % (скорректированное отношение шансов 1,10, 95 % доверительный интервал 0,95–1,28), а тяжелые внутричерепные кровоизлияния (в соответствии с определением SITS-MOST) были у 2,7 %, в сравнении с 1,6 % (скорректированное отношение шансов 1,62, 95 % доверительный интервал 1,12–2,34).

Дети и подростки

В исследовании SITS-ISTR (Safe Implementation of International Stroke Thrombolysis Register, независимый Международный реестр) были получены экспериментальные не рандомизированные данные без сравнения о пациентах с инфарктом мозга в возрасте 16–17 лет с подтвержденным лечением алтеплазой. С 2003 г. до конца 2017 г.

в реестр SITS были внесены данные о 25 пациентах детского возраста 16–17 лет, с подтвержденным использованием алтеплазы. В данной возрастной группе использовалась средняя доза алтеплазы, составляющая 0,9 мг/кг (диапазон: 0,83–0,99 мг/кг).

У 23 из 25 пациентов лечение было начато в течение 4,5 часа после начала появления симптомов инфаркта мозга (у 19 пациентов в течение 3 ч; у 4 – 3–4,5 ч; у 1 – 5–5,5 ч; у 1 – время не сообщается). Диапазон массы тела составлял: 56–90 кг.

На момент включение в исследование у большинства пациентов инфаркт мозга был средней тяжести или от среднего до тяжелого со средним значением по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (NIHSS) – 9,0 (диапазон 1–30).

У 21 из 25 пациентов была получена оценка по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) за 90 дней.

На 90 день у 14 из 21 пациента оценка по шкале mRS составляла 0–1 (отсутствовали симптомы или значимая нетрудоспособность), у 5 пациентов mRS = 2 (незначительная нетрудоспособность).

Это значит, что у 19 из 21 пациента (более 90 %) исход был благоприятный на 90 день в соответствии mRS. У оставшихся 2 пациентов сообщалось либо о стойкой нетрудоспособности средней тяжести (mRS = 4, n = 1), либо смерти (mRS = 6) в течение 7 дней (n =1).

У четырех пациентов оценка mRS за 90 день отсутствовала. Согласно последней полученной информации у 2 из 4 пациентов оценка по mRS = 2 на 7 день, а у 2 из 4 пациентов сообщалось о явном общем улучшении на 7 день.

Данные по безопасности о нежелательных явлениях кровоизлияния и отек также были внесены в реестр. У 25 пациентов возрастной категории 16–17 лет не наблюдалось симптомов внутричерепного кровоизлияния (тяжелые внутричерепные кровоизлияния, внутричерепные кровоизлияния (sICH, ICH) тип кровотечения PH2).

В 5 случаях развивался отек мозга после лечения алтеплазой. У 4 из 5 пациентов с отеком мозга сообщалась либо оценка mRS = 0–2 на 90 день, либо общее улучшение на 7 день после лечения. У одного пациента оценка mRS составляла 4 (стойкая нетрудоспособность средней тяжести) на 90 день.

Во всех случаях отсутствовали летальные исходы.

В общей сложности в SITS реестр поступили сообщения о 25 пациентах в возрасте от 16 до 17 лет с острым инфарктом мозга, которые получали лечение атеплазой в соответствии с рекомендациями для взрослых пациентов.

Несмотря на то, что небольшой объем выборки препятствует статистическому анализу, общие результаты показывают положительную тенденцию при использовании взрослой дозы у данных пациентов.

Полученные данные не подтверждают повышенный риск симптомного внутричерепного кровоизлияния или отека в сравнении с взрослыми пациентами.

Фармакокинетика

Алтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550–680 мл/мин.). Соответствующий период полувыведения из плазмы (t1/2α) составляет 4–5 минут. Это означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10 % от исходного количества. Для оставшегося количества второй период полувыведения составляет около 40 минут.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector