Интерфероны: плацебо или лекарство?

Интерфероны: плацебо или лекарство?В настоящее время появляется много публикаций, суть которых сводится к тому, что интерфероны как медицинские препараты либо не изучены, либо не эффективны. С чем связаны подобные утверждения? Ситуацию разъясняет руководитель отдела интерферонов ФГБУ «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, академик РАН Феликс Иванович ЕРШОВ.

– Феликс Иванович, можно ли отличить правду об интерферонах от многочисленных мифов?

– Мифы о якобы существующих серьезных недостатках интерферонов, появляющиеся в последние годы в средствах массовой информации, отражают жесткую конкуренцию, характерную для фармацевтического рынка. Приводимые аргументы служат примером агрессивной антирекламы и рассчитаны на неспециалистов.Главные обвинения, предъявляемые к препаратам интерферона, сводятся к следующему:

  • ∙ интерфероны не имеют мишеней в цикле размножения вирусов;
  • ∙ они малоэффективны;
  • ∙ недостаточно изучена роль дополнительных компонентов, входящих в состав препаратов интерферона;
  • ∙ до сих пор для интерферонов не установлены оптимальные пути введения, дозы, схемы, показания и т.д.

Сразу скажу, что система интерферонов создана природой 500 млн лет назад с появлением первых позвоночных. Она играла и играет выдающуюся роль в защите организма от чужеродной информации.

Те, кто утверждает, что у интерферонов нет мишени в цикле размножения вирусов, глубоко заблуждаются. Мишень действия интерферонов давно установлена и доказана. Она универсальна для всех вирусов.

Это подавление трансляции вирусных информационных РНК на рибосомах инфицированных клеток и стимуляция их апоптоза. В результате приостанавливается процесс репродукции вирусов и других инфекционных агентов, а инфицированные клетки погибают.

Кроме того, интерфероны обладают иммуномодулирующими, противоопухолевыми и радиопротективными эффектами.

В целом интерфероны являются естественными биорегуляторами и гомеостатическими агентами. Интерферонологии (науке об интерферонах) посвящены тысячи статей, сотни монографий, содержащих фундаментальные данные о структуре, механизмах действия, биологических эффектах интерферонов, а также результаты их полувекового использования в медицинской практике.

– Какие лекарственные формы интерферона кажутся Вам наиболее интересными?

– В настоящее время фармрынок предлагает десятки лекарственных форм рекомбинантных альфа-, бета-, гаммаи лямбда-интерферонов в виде инъекционных препаратов, мазей, гелей и суппозиториев. Все эти препараты широко используются для терапии различных форм патологии.

Среди множества препаратов заслуживает внимания созданный в нашем институте препарат ВИФЕРОН®, разрешенный к применению в клинической практике как важный компонент терапии инфекционно-воспалительных заболеваний у беременных и новорожденных, в том числе недоношенных детей.

– Чем этот препарат отличается от других?

– Отличительной особенностью препарата ВИФЕРОН® являются входящие в его состав высокоактивные антиоксиданты – витамин С и витамин Е. Антиоксиданты не только усиливают противовирусное действие интерферона, но и нивелируют его возможные побочные эффекты. Антиоксиданты исправляют несовершенство функционирования интерфероновой системы в период новорожденности.

Происходят замена синтеза раннего интерферона, отличающегося физико-химическими и биологическими свойствами, на интерферон с выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью и устранение дефицита эндогенного интерферона за счет повышения его синтеза и стимуляции образования дендритных клеток у детей раннего возраста – от года до трех лет.

Идея совместного применения интерферона и антиоксидантов предложена профессором В.В. Малиновской после изучения возрастных особенностей системы интерферона и антиокислительной защитной системы организма и установления тесной взаимосвязи в функционировании этих систем.

Именно использование высокоактивных антиоксидантов в составе препарата ВИФЕРОН® сделало возможным его применение в акушерской, педиатрической и неонатальной практике.

Опыт клинического применения препарата ВИФЕРОН® насчитывает уже около 20 лет. Препарат включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), утвержденный Правительством Российской Федерации.

Отмечу, что ВИФЕРОН® – один из немногих отечественных препаратов, исследования которого включены в библиотеку Кокрановского сотрудничества. В 2015 г.

производство препарата успешно прошло контрольные испытания на соответствие международным нормам GMP.

В настоящее время ВИФЕРОН® используется для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ, герпеса, цитомегалии и папилломавирусной инфекции; он повышает эффективность терапии антибиотиками при хламидиозе, вагинальных инфекциях.

Препарат применяют при вирусных гепатитах во время беременности, что снижает риск возможной инфекции плода и новорожденного в 2,5–6 раз.

ВИФЕРОН® улучшает работу плаценты и ее защитные функции и рекомендуется для применения с 14-й недели беременности.

– Насколько безопасно и эффективно применение препарата?

– Известно, что в период беременности обостряются хронические инфекции: хламидиозы, микоплазмозы. Химиопрепараты беременным назначают с осторожностью. ВИФЕРОН® в этом отношении выдающийся препарат, поскольку его можно использовать даже в период гестации.

Ректальный способ введения препарата наиболее оптимален для младенцев, интерферон быстро попадает в кровоток благодаря наличию густой кровеносной сети в прямой кишке. Доказано, что интерферон не проникает через плаценту и не оказывает воздействия на иммунитет развивающегося плода.

Именно это обеспечивает безопасность интерферонов во время беременности. На основании многолетних клинических исследований разработаны детальные схемы применения препарата в зависимости от этиологии и варианта течения инфекционного процесса.

Эффективность и безопасность препарата доказана при комплексном динамическом мониторинге (УЗИ, гормоны фетоплацентарного комплекса, клиническое наблюдение за новорожденными и детьми в возрасте до десяти лет).

– Существуют ли аналоги препарата ВИФЕРОН®?

– Нет, до сих пор ни в Российской Федерации, ни за рубежом фармакологических аналогов препарата ВИФЕРОН® не существует. В научной литературе нередко сравнивают препараты ВИФЕРОН® и Генферон®. Хотя это вряд ли правомочно.

Аскорбиновая кислота и альфа-токоферол, входящие в состав препарата ВИФЕРОН®, – сильные антиоксиданты. Их эффективность показана в многочисленных публикациях. Входящий же в состав препарата Генферон® таурин, по данным литературы, не является антиоксидантом. Таурин – метаболический препарат.

Обычно он используется как компонент энергетических напитков. Химическая структура таурина не позволяет ему быть антиоксидантом, поскольку сера, присутствующая в его молекуле, находится в окисленном состоянии и не способна проявлять восстановительные свойства и блокировать окислительные процессы.

Согласно результатам специальных исследований, комбинация интерферона с антиоксидантами в препарате ВИФЕРОН® демонстрирует выраженный синергизм, то есть усиление специфической противовирусной активности интерферона в 10–12 раз. Препарат таурин таким действием не обладает.

В присутствии таурина специфическая противовирусная активность интерферона не изменяется, что свидетельствует об отсутствии даже аддитивного эффекта между таурином и интерфероном-альфа2b.

– Каковы, на Ваш взгляд, перспективы применения интерферонов в обозримом будущем?

– Интерфероны и в дальнейшем будут незаменимы в лечении беременных и новорожденных. Будет продолжено и расширено использование интерферонов при вирусных гепатитах, ОРВИ, гриппе, герпесе, а также в лечении детских инфекций (корь, паротит, ветряная оспа и др.).

Перспективно использование интерферонов при различных формах неинфекционной (соматической) патологии (рассеянный склероз, бронхиальная астма и другие аллергические заболевания).

Предстоит более детально изучить возможности применения интерферонов при онкологических заболеваниях (первые положительные результаты уже получены). Несмотря на то что с момента открытия интерферонов прошло уже более полувека, возможности интерферонотерапии не исчерпаны.

Убежден, что предпринимаемые некоторыми СМИ попытки опорочить и даже «похоронить» интерфероны – замечательные белки, созданные самой природой, – не заслуживают серьезного обсуждения.

Педиатрия. No 3

Материал подготовил:
Коллектив авторов компании ООО «Ферон»

Медики назвали самые бесполезные лекарства при ОРВИ

Сезон заболеваний ОРВИ продолжается и в аптеках выстраиваются длинные очереди за якобы эффективными препаратами. Однако не все лекарства могут помочь. Существуют и препараты-пустышки, сообщает medrussia.org.

Названы 15 бесполезных препаратов: «Арбидол» — Его реальная эффективность не доказана. «Амиксин» (он же «Лавомакс», «Тилорон», «Тилаксин») — Противовирусный препарат и индуктор интерферона, нигде в мире не применяется, поскольку исследования были остановлены из-за развития нежелательных эффектов. Проще говоря, его безопасность не доказана.

«Ингаверин» —  механизм действия неизвестен, о действующем веществе как о противовирусном не знает никто, кроме производителя; вменяемые исследования отсутствуют.

«Кагоцел» — очередное «уникальное изобретение российских учёных», настолько уникальное, что иметь эффективность для него — это что-то лишнее. Более того, весьма сомнительна безопасность, поскольку ключевое вещество «госсипол» угнетает сперматогенез и исследовалось в качестве мужского контрацептива.

«Агри», «Анаферон», «Афлубин», «Грипп-хеель», «Инфлюцид», «Эргоферон» и «Оциллококцинум» — просто гомеопатия. Просто сахарные шарики. Отлично подходят, чтобы подслащивать чай, на этом действие заканчивается.

«Полиоксидоний»  — механизм действия неизвестен, исследований нет. Входит в состав российской вакцины от гриппа «Гриппол».

«Бронхо-мунал». Лизаты разных стрептококков, клебсиелл, стафиллокока и гемофильной палочки, по заявлению производителя должны накапливаться в пейеровых бляшках кишечника и оттуда стимулировать иммунитет на борьбу с острыми респираторными инфекциями. Доказательств этому действию не существует.

«Галавит» —  исследования отсутствуют в принципе.

«Гриппферон» — рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b в дозировке 10000 МЕ/мл для «лечения» ОРВИ. «Интерферон» — это реально действует в инъекционной форме (только инъекционной) для лечения вирусных гепатитов, рассеянного склероза и рака.

Капли/спреи/свечи — псевдопрепараты, поскольку нет доказательств, что такое местное введение создаёт эффективную концентрацию; более того, в тех дозах, когда вводимый интерферон действительно работает против вирусов, он вызывает побочные эффекты, сравнимые с самим ОРВИ.

«Дерина» — качественные исследования отсутствуют. 
 

«Имудон» —  по заявлению производителя активирует иммунные клетки горла, устраняет причину симптомов и сокращает длительность заболевания в 2 раза. Задумка отдалённо напоминает вакцинацию, только какая связь у кандида, энтеробактерий и ОРВИ? На этот вопрос, а так же на вопрос о механизме действия, должны бы ответить рандомизированные контролируемые исследования, но их нет.

Читайте также:  Дисплазия шейки матки – причины, симптомы, лечение и 1, 2 и 3 степени дисплазии шейки матки

«ИРС-19»: третий популярный препарат с лизатами бактерий (стрептококки, гемофильная палочка), всё аналогично «Имудону» и «Бронхо-муналу», только введение назальное.

«Циклоферон» —  создан на основе никому неизвестной по части фармакологии молекулы под названием «акридон», которая заявлена как индуктор интерферона и иммуномодулятор. Ни само вещество, ни его производные (циклоферон, неовир) не имеют достоверных исследований фармакодинамики, механизма действия, безопасности и эффективности. 

 

«Цитровир-3» — иммуномодулятор и индуктор интерферона для терапии всех инфекций. Никаких обоснований, ни фармакодинамики, ни механизма действия, исследований эффективности нет.

«Эхинацея»  (+ созданные на её основе «Иммунал», «Иммунорм», «Эсберитокс» и пр.): исследования есть, значимой эффективности для профилактики ОРВИ/гриппа не найдено.

Анализ основан на информации, представленной в базах данных PubMed, Cochrane и UpToDate. 
PubMed — американская база данных, которая индексирует практически все имеющиеся медицинские исследования. 
Cochrane  — крупнейшая международная независимая организация, которая изучает исследования и делает по ним выводы в виде мета-анализа. 
UpToDate  — глобальная система, содержащая постоянно обновляемые клинические рекомендации на основе последних научных данных, рецензируемая шестью тысячами врачей со всего мира. 
Это одни из наиболее обширных источников получения научно-обоснованной информации, которыми пользуются врачи по всему миру. 

Читайте новости Катунь24 в TELEGRAM! и Подписывайтесь!

Ученые сообщили об отрицательных эффектах интерферона при лечении COVID-19 — Газета.Ru

Интерферон бесполезен при COVID-19, сообщают ученые из США. Клинические испытания не показали никакого преимущества у пациентов, получавших в качестве дополнительного лечения интерферон бета — более того, у тяжелобольных состояние лишь ухудшилось.

Впрочем, отрицательные результаты тоже важны, отмечают исследователи — они показывают, на какие методы терапии не стоит тратить время и силы.

Интерфероны — белки, которые организм выделяет в ответ на вторжение вирусов и некоторых бактерий.

Сами интерфероны с вирусом не взаимодействуют, но влияют на зараженные клетки, заставляя их подавлять синтез вирусных частиц, активируют белки, способствующие гибели зараженных клеток, и стимулируют сотни генов, играющих роль в защите клетки от вируса.

Кроме того, интерфероны мобилизуют иммунную систему.

Интерферон бета-1а относится к интерферонам 1-го типа, синтезируется клетками соединительной ткани, также его можно получить и в лабораторных условиях с помощью генной инженерии.

Внутримышечные инъекции интерферона бета используются для снижения частоты и тяжести обострений при рассеянном склерозе.

Более ранние наблюдения показали, что в клетках легких пожилых людей наблюдается нехватка интерферона бета-1а.

Несколько групп ученых предположили, что это может быть причиной повышенной восприимчивости к респираторным вирусным инфекциям, в том числе SARS-CoV-2, и восполнение этого дефицита защитит пациентов от осложнений.

Ученые из Института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальных институтах здравоохранения США запустили клинические испытания интерферона бета-1а против COVID-19. Однако препарат не оправдал надежд, более того, состояние некоторых пациентов даже ухудшилось. О результатах ученые отчитались в статье в журнале The Lancet Respiratory Medicine.

«Лабораторные исследования показали, что нормальный ответ интерферона 1-го типа подавляется после заражения вирусом SARS-CoV-2, который вызывает COVID-19, — сообщают исследователи.

— Кроме того, предыдущие исследования госпитализированных пациентов с COVID-19 показали снижение выработки интерферона в ответ на инфекцию SARS-CoV-2 у многих пациентов, и это было связано с более тяжелым течением болезни.

Другие лабораторные исследования и клинические данные подтвердили гипотезу о том, что лечение интерфероном бета-1а может улучшить состояние здоровья людей с COVID-19».

Чтобы проверить, действительно ли от интерферона будет толк, ученые с августа по декабрь 2020 года наблюдали за 969 взрослыми пациентами, госпитализированными с COVID-19 в США, Японии, Мексике, Сингапуре и Южной Корее.

Половина из них в дополнение к стандартному лечению получала интерферон бета-1а, половина — плацебо.

Исследование было двойным слепым — ни ученые, ни пациенты до окончания эксперимента не знали, кто из больных получает интерферон.

Как оказалось, интерферон не давал никаких клинических преимуществ. Что с ним, что без него пациенты выздоравливали с одинаковой скоростью.

Более того, в сентябре ученым пришлось отказаться от участия пациентов с тяжелой формой болезни, требовавшей вентиляции легких или подачи кислорода — у них при использовании интерферона состояние только ухудшалось. Исследователи полагают, интерферон мог усилить воспалительный ответ, что привело к более выраженным симптомам. Но не исключено, что пациенты имели какие-то неучтенные отличия от контрольной группы.

«Сохраняется острая необходимость в разработке более эффективных методов лечения COVID-19, и выводы из испытаний, показавших бесполезность того или иного подхода, очень важны, — пишут авторы работы.

— Изучение текущих стратегий лечения и стандартов уход имеет ключевое значение не только для определения эффективных методов лечения, но и в конечном итоге для определения оптимального плана лечения заболевания, которое может оставаться распространенным в ближайшие годы».

17 октября 2021 года Минздрав России опубликовал рекомендации по лечению COVID-19 на дому. В них вошел, в частности, совет использовать интерфероны — правда, не бета, а альфа, который вырабатывают лейкоциты. Интерферон альфа используется, в частности, при лечении вирусных заболеваний, в том числе гепатита С.

Минздрав рекомендует использовать интерферон альфа в форме спрея для носа, заявляя, что он «обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием».

Это действительно так, но для достижения противовирусного эффекта необходимы высокие дозировки — например, при гепатите пациент получает до 800 млн МЕ интерферона в сутки.

Проведенный летом 2021 года метаанализ показал, что при раннем введении интерферона альфа при заражении SARS-CoV-2, вероятно, снижается количество дней госпитализации и избавления организма от вируса.

Однако в рассматриваемых работах пациенты получали не менее трех млн МЕ интерферона несколько раз в день. В популярных спреях для носа содержание интерферона составляет 10-50 тыс. МЕ на дозу, что вызывает сомнения в эффективности такого лечения.

Кроме того, интерферон рекомендуется вводить внутримышечно — при интраназальном введении он быстро вымывается со слизью.

Обзор фармакологических особенностей интерфероновых препаратов в условиях потенциального риска 3-й волны пандемии инфекции COVID-19

Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в  системе цитокиновых белков – интерферонов…

Эра интерферонов началась в 1957 году, когда англичанин Айзекс и швейцарец Линдеман во время экспериментальных опытов открыли явление вирусной интерференции: зараженные вирусами клетки производили особый белок, который ингибировал рост этих вирусов и защищал интактные клетки от вирусной агрессии.

  С этого времени человечество вступило в эру интерферона, иными словами приобрело мощное естественное средство в борьбе с вирусными инфекциями. Уже в 1961 году английский вирусолог Тирелл впервые испытал на себе и своих сотрудниках интраназальный интерферон.

И что поразительно, предварительное закапывание в нос раствора интерферона и последующее заражение вирусом Коксаки вызвало лишь легкое недомогание, но никак не заболевание, без всяких побочных явлений [1-4].

Уже через 5 лет после открытия,  ВОЗ определила интерферон как «белок, способный препятствовать заражению здоровых/незараженных клеток». В международной классификации лекарственных средств интерферону альфа-2b, который используется в большинстве препаратов на основе интерферона присвоен код L03AB05 [5].

В настоящее время в мировой научной медико-биологической литературе наблюдается настоящий «бум» публикаций, посвященных терапевтическим возможностям интерферонов при лечении инфекции COVID-19.

Так, например китайские авторы лечили COVID-19  либо распыленным препаратом интерферона-а2в, либо комбинацией его в сочетании с умифеновиром (Арбидол).

Данная терапия значительно сокращала продолжительность обнаруживаемого вируса в верхних дыхательных путях и параллельно снижала продолжительность повышенного уровня в крови маркеров воспаления, в частности IL-6 [6].

Также в Китае, авторы, на основе  национальных рекомендаций по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам вводить 5 млн. МЕ интерферона-α путем вдыхания паров два раза в день в комбинации с рибавирином [7].

Американские исследователи доказали, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) при лечении вирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 интерфероном-α составляет 1,35 МЕ/мл [8].

Другие американские авторы  инфицировали коронавирусом культуры  эпителия дыхательных путей человека (так наз. pHAE ) и  через 48 часов оценивали воспалительный ответ клеток с помощью РНК-секвенирования.

Они обнаружили, что в зараженных культурах по сравнению с контрольными была повышена экспрессия генов IL-6, TNFα и других цитокинов, включая группу IL-17 (IL17C, 153 IL23A) и IL-1 (IL18, IL1B).  Далее авторы проверили чувствительность SARS-CoV-2 к интерферонам.

Если они обрабатывали культуры pHAE интерферонами I или III типа за 24 часа до заражения, при этом количество вирусной РНК снижалось в три раза по сравнению с зараженными культурами, не обработанными интерферонами, а репликация вируса — на 90%.

Интерфероны усиливают экспрессию генов интерферонового пути, в том числе генов семейства IFIT, кодирующих белки, обладающие антивирусной активностью. Возможно, в этом причина ингибирования размножения вируса в клетках, обработанных интерферонами. Вирусная нагрузка также значительно снижалась, если культуры pHAE обрабатывали интерферонами после инфицирования — эффект проявлялся на третий день эксперимента [9].

  • Комбинация препарата интерферона I типа  с лопинавиром/ритонавиром, рибавирином или ремдесивиром может повысить его эффективность, поскольку эффективность таких комбинаций наблюдается in vitro и у других коронавирусов [10].
  • В ряде обзорных и проблемных статей 2020 года, иностранные авторы приводят убедительные доказательства необходимости и целесообразности применения препаратов интерферона при терапии COVID-19.
  • Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что интерферонотерапия новой коронавирусной инфекции заняла прочное место в арсенале клиницистов многих стран мира [11,12].
Читайте также:  Профилактика заболеваний опорно-двигательного аппарата — лечение и профилактика нарушений опорно-двигательного аппарата.

Более того, Временные методические рекомендации  Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (Версия 10 от 08.02.2021) рекомендуют использовать препараты интерферона- α в свечах, особенно с антиоксидантами.

Итак, рассмотрим некоторые препараты интерферонового ряда, которые содержат нативный рекомбинантый белок — интерферон α-2b, в сочетании с различными  фармацевтическими добавками. Информация о препаратах взята из открытых источников.

Важно иметь ввиду, что в инструкциях всех рассматриваемых противовирусных препаратов есть показания – ОРВИ. Как известно, инфекция COVID-19  также является по сути ОРВИ, поэтому применение данных препаратов против коронавирусных агентов этио-патогенетически оправдано.

  1. КИПФЕРОН — представляет собой комплексную лекарственную форму, содержащую человеческий рекомбинантный интерферон-α2 и комплексный иммуноглобулиновый препарат (КИП — содержит специфические и неспецифические иммуноглобулины классов G, М, А.). Обладает иммуномодулирующим, противовирусным, противохламидийным действием. Выпускается в виде ректальных и вагинальных суппозиториев [14].
  2. ГРИППФЕРОН (капли, назальный спрей) – содержит рекомбинантный интерферон α-2b в дозе не менее 10000 МЕ.

Препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием, применяется в схемах лечении ОРВИ и COVID-19 [15].

  1. 3. ГРИППФЕРОН С ЛОРАТАДИНОМ (мазь назальная) – применяется в целях профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в составе комплексной терапии у взрослых, в т.ч. у пациентов с аллергическим ринитом. Содержит интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный -не менее 10000 МЕ и Лоратадин – 2 мг (антиаллергическое средство). Препарат обладает антигистаминным, противоаллергическим, противозудным, антиэкссудативным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, противовирусным действием [16].
  2. Также одним наиболее известным из группы рекомбинантных интерферонов-α2b является препарат ВИФЕРОН, содержащий в своем составе помимо рекомбинантного интерферона-α2b еще и антиоксиданты – токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Препарат выпускается в 3-х лекарственных формах – гель, мазь, ректальные суппозитории. Ректальные суппозитории содержат различные дозировки – 150000 МЕ, 500000 МЕ, 1000000 МЕ и 3000000 МЕ. Гелевая форма препарата содержит в 1 г субстанции 36 000 МЕ рекомбинантного интерферона-α2b и в качестве антиоксиданта – токоферола ацета (витамин Е). Мазь содержит в 1 г 40000 МЕ рекомбинантного интерферона-α2b в сочетании с витамином Е.

Препарат ВИФЕРОН обладает выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, а витамины С и Е в его составе  обеспечивают антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностимулирующий и регенеративный эффекты. Препарат в указанных лекарственных формах практически лишен побочных эффектов и может применятся у детей с первых дней жизни, беременных и пациентов различных возрастных категорий [17].

Анализируя эффективность тех или иных интерфероновых препаратов, следует отметить, что выбор лекарственной формы имеет важное значение.

Так, исследованиями, проведенными учеными МГУ было доказано, что действующее вещество в гелевых субстанциях и композициях фармакологических препаратов, легко преодолевают эпителиальные барьеры слизистых оболочек, поскольку обладая гидрофильными свойствами,   гелевая лекарственная форма выделяет действующее вещество из своей композиции в течение 5 часов [18].

Учитывая риск наступления 3-й волны пандемии, представляется целесообразным применение препаратов интерферонового ряда в качестве средств активной профилактики инфекции COVID-19.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Ye ZW, Yuan S, Yuen KS, Fung SY, Chan CP, Jin DY. Zoonotic origins of human coronaviruses. //Int J Biol Sci. 2020 Mar 15;16(10):1686-1697. doi:10.7150/ijbs.45472. PMID: 32226286; PMCID: PMC7098031.
  2. Cui J, Li F, Shi ZL. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses. //Nat Rev Microbiol. 2019 Mar;17(3):181-192. doi: 10.1038/s41579-018-0118-9. PMID: 30531947; PMCID: PMC7097006.
  3. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.
  4. Афанасьев С.С., Онищенко Г.Г., Алешкин В.А. и др. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных. М.: Триада-Х, 2005.
  5. Лечение интерфероном: доклад Научной группы ВОЗ.  // Всемирная организация здравоохранения. Серия технических докладов 676 ,-1984  https://apps.who.int/iris/handle/10665/91035
  6. Zhou Q., Chen V., Shannon C.P., Wei X-S., Xiang X., Wang X., Wang Z-H., Tebbutt S.J., Kollmann T.R., Fish E.N. Interferon-2b Treatment for COVID-19.// Front. Immunol. — 2020, б11:1061.doi: 10.3389/fimmu.2020.01061;
  7. Dong, L., Hu, S., Gao, J., 2020. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19).// Drug Discov. Ther. 14, 58–60. https://doi.org/10.5582/ddt.2020.01012
  8. Mantlo E., Bukreyeva N., Maruyama J. et al. Antiviral Research 179 (2020) 104811 https://doi.org/10.1016/j.//ANTIVIRAL.2020.104811 Received 5 April 2020
  9. Vanderheiden A. et al. Type I and Type III IFN Restrict SARS-CoV-2 Infection of Human Airway Epithelial Cultures. // BioRxiv 2020.05.19.105437; DOI: 10.1101/2020.05.19.105437;

Неэффективно и небезопасно. Острый эксперимент национального масштаба

В обществе бытует мнение, что если допуск на рынок получила та или иная субстанция, в ее эффективности можно быть уверенным. Если это оригинальный препарат, то он прошел клинические исследования, в достоверность результатов которых мы привыкли верить, а генерик по крайней мере имеет доказательство терапевтической эквивалентности.

Но бывают случаи экстраординарные — когда даже разрешительные структуры не осознают, с чем имеют дело. В условиях нынешнего украинского социально-экономического кризиса, когда особо остро стал вопрос экономической доступности лекарственных средств, важно понять, какие из маркетирующихся препаратов являются эффективными, а какие нет.

Другими словами, на какие препараты не стоит тратить деньги и возлагать надежды на их эффективность и безопасность. В данной публикации мы поговорим о группе лекарственных средств, пришедших к нам из России в качестве наследия СССР: индукторах интерферона, которые в странах СНГ применяют для лечения острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).

Такая практика отсутствует во всех развитых странах.

Интерфероны — это группа цитокинов, которые проявляют целый спектр биологических свойств, включая ингибирование клеточной пролиферации, индукцию клеточной дифференциации, модулирование иммунной системы, ингибирование ангиогенеза (Pestka S. et al., 1987; Pfeffer L.M. et al., 1998; Stark G.R. et al., 1998; Uddin S. et al., 1999; Brierley M.M.

, Fish E.N., 2002). Несмотря на то что открытие интерферонов было ассоциировано с их противовирусной активностью, сегодня хорошо известно, что эти молекулы обладают плеотропным эффектом в отношении важных клеточных функций, который проявляется путем сложных сигнальных каскадов.

Нарушения, возникающие на уровне клеточной регуляции, могут приводить к развитию крайне неблагоприятных состояний, таких как онкологическая патология и т.д. Посему к клеточной регуляторной системе следует подходить крайне осторожно, дабы случайные воздействия не привели к тяжелым последствиям.

История открытия интерферонов также довольно интересна: впервые ученые задумались о том, что имеют дело с неизвестной ранее реакцией организма, когда 2 японских вирусолога Ясу-ичи Нагано (Yasu-ichi Nagano) и Ясухико Коима (Yasuhiko Kojima), работавших в Институте инфекционных заболеваний при Университете Токио, в поиске более эффективной вакцины против оспы выявили ингибирование вирусного роста в области кожи и яичек кролика, которые были предварительно обработаны инактивированным ультрафиолетом вирусом. Результаты дальнейших исследований в этом направлении были опубликованы в научных журналах, но по каким-то причинам не получили должного признания среди научного сообщества.

В то же время британский вирусолог Алик Исаак (Alick Isaacs) и швейцарский исследователь Джин Линденман (Jean Lindenmann) в Национальном институте медицинских исследований в Лондоне обратили внимание на интерферирующий эффект, к которому приводит инактивированный теплом вирус гриппа в отношении роста нормальных вирусных частиц в хорионаллантоисной оболочке куриного яйца. Результаты этих исследований опубликованы в 1957 г. Тогда ученые впервые использовали термин интерферон, и сегодня этот специфический агент известен как интерферон 1-го типа.

С того времени начался период расцвета интерферонов. По всему миру ученые исследовали их функции, а также занимались вопросами, связанными с их практическим применением. Следует отметить, что доступность терапии интерферонами заметно возросла вместе с развитием методов генной инженерии, и до начала 80-х годов ХХ в. это были очень дорогостоящие субстраты.

Интерфероны делятся на 2 основных типа — 1 и 2. В пределах каждого из них структурная гомология высока, но между ними она минимальна. Интерфероны осуществляют свое биологическое влияние благодаря взаимодействию с рецепторами, расположенными на поверхности клеток.

Применение интерферонов

Вследствие широкого спектра функций интерфероны нашли свое применение в терапии аутоиммунных нарушений, неврологических синдромов и вирусных инфекций.

Агенты, которые активируют иммунную систему (например малые молекулы имиквимода, активирующие TLR7), индуцируют образование интерферона-альфа.

Имиквимод — главный ингредиент крема Альдара, который имеет допуск на рынок США и применяется для терапии актинического кератоза, поверхностной базально-клеточной карциномы, папилломы и других заболеваний (Goldstein D., Laszlo J., 1988).

Некоторые исследования продемонстрировали, что антипролиферативное свойство имиквимода абсолютно не зависит от функционирования иммунной системы: эта молекула осуществляет свое влияние путем повышения уровня рецептора опиодного фактора роста (Zagon I.S. et al., 2008).

Интерфероны применяются также для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как множественный склероз (Paolicelli D. et al., 2009).

Интерфероновая терапия в комбинации с химио- и лучевой терапией применяется при различных видах онкологической патологии.

Наиболее широкое применение она нашла при лечении гематологических опухолевых образований, таких как лейкемия, хроническая миелоидная лейкемия и т.п. (Hauschild A. et al., 2008).

Интерфероны нашли широкое признание и в лечении гепатитов (В и С), часто — в комбинации с другими противовирусными агентами (Shepherd J. et al., 2000.; Cooksley, W.G., 2004). Во многих случаях применения схем лечения, содержащих интерфероны и другие противовирусные агенты, удается достичь довольно хорошего клинического ответа (Ge D., 2009).

В США и странах ЕС интерфероны не применяют при ОРВИ. Кроме того, некоторые ученые скептически относятся к эффективности такой терапии. Одной из причин этого считается необходимость введения гораздо больших доз.

Читайте также:  Кинза – 8 полезных и лечебных свойств, состав и противопоказания

Так, для того чтобы вводимый интерферон обладал противовирусной активностью, необходимо, чтобы его концентрация в крови была не ниже, чем 100 ед./мл. Для создания такой концентрации интерферона в крови человека и животных следует вводить его в дозе 2·105–3·105 ед.

/кг массы тела (Ершов Ф.И., Новохатский А.С.,1980).

Однако, если вопросы эффективности все еще обсуждаются, то что можно сказать о профиле безопасности? Интерфероны как молекулы очень широкого спектра действия попросту не могут не обладать побочными реакциями.

Они варьируют от незначительных, таких как повышение температуры тела, головная и мышечная боль, до достаточно серьезных, связанных с проявлением иммуносупрессивных реакций (нейтропения) и повышением риска суицида.

Таким образом, необходимо понимать, что, поскольку интерфероны обладают ярко выраженным воздействием на клетки, их ни в коем случае нельзя рассматривать как агенты, лишенные побочных явлений для организма. И, несмотря на их широкое применение в качестве эффективных фармацевтических субстанций при терапии различных видов заболеваний, точный механизм действия интерферонов все еще остается туманным.

То, что в настоящее время, с учетом достижений науки и техники, остаются серьезные прорехи в понимании механизма действия этих цитокинов, отображает сложность их работы в человеческом организме.

Поэтому в западных странах интерфероны нашли широкое применение в лечении таких тяжелых патологий, как гепатиты, опухоли. Важно отметить, что показаний к их применению при гриппе в США и странах ЕС нет.

По сути, интерфероны применяют для лечения ОРВИ только в странах бывшего СССР. Но это еще не самое страшное.

Что касается индукторов интерферона

Отметим сразу, что индукторы интерферона в свое время также будоражили сознание ученых. В исследовательских работах было показано, что введение таких агентов приводит к повышению уровня циркулирующего в крови интерферона.

Таким образом, введением таких агентов ученые пытались решить проблему, связанную с необходимостью введения высоких доз интерферонов для обеспечения эффективности их действия.

Проводимые доклинические исследования однозначного ответа на вопрос о противовирусной или антипролиферативной эффективности не дали. Однако они демонстрировали существенную токсичность новых молекул.

Вследствие этого работа в направлении, активно развивавшемся в западных странах в 70-х годах ХХ в. была приостановлена. Другое дело, что в ряде научно-исследовательских центров СССР она активно продолжалась.

Такое разветвление привело к тому, что индукторы интерферона, широко распространенные в наших краях, крайне осторожно применяются в США и странах ЕС.

Поскольку механизм действия индукторов интерферона базируется на вмешательстве в сигнальную систему клеток, побочные эффекты бывают достаточно серьезными, и их применение актуально в том случае, когда потенциальный вред ниже ожидаемого эффекта.

Так, в 1997 г. в США получил одобрение упомянутый выше имиквимод для лечения различных кожных заболеваний, в том числе онкологической патологии.

Этот препарат обычно назначают после проведения хирургического вмешательства, что, как правило, более эффективно в достижении клинического ответа при некоторых видах онкологических заболеваний (согласно данным Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США — Food and Drug Administration).

Это указывает на то, что интерфероны, и в особенности их индукторы, нельзя назвать безопасными молекулами. При этом на просторах стран СНГ к применению интерферонов и их индукторов относятся крайне легкомысленно, постулируя благоприятный профиль безопасности таковых, что позволяет применять их у детей.

Как уже было сказано выше, эти молекулы воздействуют на уровне клеточной сигнализации, влияя на транскрипцию генов. Нарушения в регуляции клеточной сигнализации могут приводить к развитию серьезных заболеваний, в том числе онкологических.

Интересно, что не только пациенты, но специалисты здравоохранения в наших широтах не получают информации о потенциальной опасности этих субстанций.

тилорон

В странах СНГ, и в частности в Украине, довольно распространено применение препаратов, действующим веществом которых является тилорон в форме дигидрохлорида. Этот индуктор интерферона является низкомолекулярным веществом, впервые синтезированным в США. В 70-х годах ХХ в. тилорон был синтезирован в СССР.

После открытия или синтеза новой молекулы для того, чтобы вывести на рынок новое лекарственное средство, как известно, химическая субстанция должна пройти необходимые этапы, а именно доклинические и клинические исследования. На этапе доклинических исследований (начало 70-х годов ХХ в.

) во многих работах было показано, что тилорон является субстанцией, которая индуцирует выработку интерферона, благодаря чему приводит к элиминации вирусной инфекции. Однако дальнейшие исследования, проводимые в западных странах, открыли другую сторону медали — высокую токсичность.

При изучении применения тилорона у человека, было показано, что эта субстанция является как неэффективной, так и небезопасной (Kaufman H.E. et al., 1971). Вследствие этого бурная исследовательская деятельность (в западных странах), направленная на выведение тилорона на рынок, заметно поутихла и затем прекратилась.

Чего нельзя сказать об СССР: здесь он и дальше изучался, после чего был выведен на рынок. В настоящее время в Украине зарегистрировано несколько лекарственных средств, действующим веществом которых является тилорон.

А что за морем? А там тилорон дигидрохлорид включен в перечень мутагенов при Руководстве по лабораторной без­опасности Плана химико-гигиенических мероприятий (Texas Tech University, 2013). Информация о мутагенных свойствах тилорона была обнародована в 1977 г. (Benedict W.F. et al., 1977).

Что касается других популярных на просторах стран СНГ индукторов интерферона, то в западных странах они или их аналоги не применялись в качестве препаратов.

Соответственно, информации об эффективности и профиле безопасности этих субстанций быть не может.

Клинические исследования, предшествовавшие выведению этих лекарственных средств на рынки стран СНГ, были локальные, и на западе научное сообщество их не признает.

Умифеновир

Эта субстанция является производным азотсодержащей гетероциклической основы — индола. Согласно заявленным производителям свойствам лекарственных средств, действующим веществом которых является умифеновир, эта молекула оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие.

В частности, проявляет ингибирующее свойство в отношении вирусов гриппа А и В, обладает интерферониндуцирующей активностью, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, повышая резистентность организма к вирусным инфекциям. Согласно зарубежным источникам, в рамках указанных показаний умифеновир применяют в странах СНГ и Китае.

Можно отметить, что сейчас интерес ученых из западных экономически развитых стран к этой субстанции возрос.

Подтверждением этому является проведенная исследовательская работа в Институте биологии и химии белков при Лионском университете (Франция), в ходе которой изучалось влияние умифеновира на слияние клеточной мембраны и оболочки вируса гепатита С (Teissier E. et al., 2011).

В статье, где представлены результаты работы, помимо прочего отмечен интерес к данной категории препаратов в связи с их воздействием на проникновение вируса в клетку. Таким образом, эти агенты могут представлять серьезный интерес в контексте воздействия на ранний этап жизненного цикла вируса.

Умифеновир воздействует на фосфолипидный слой мембраны, а также на белки, содержащие ароматические аминокислоты, такие как триптофан и тирозин. Согласно выдвинутой гипотезе, именно этим объясняется ингибирующее свойство умифеновира в отношении жизненного цикла вируса.

В данной работе отсутствуют данные о влиянии молекулы на жизненный цикл вируса гриппа и интерферониндуцирующем влиянии, лишь указано, что в России и Китае он применяется для лечения вируса гриппа и характеризуется иммуностимулирующим свойством. Таким образом, клинические исследования, касающиеся применении лекарственных средств на основании умифеновира при инфекциях, вызванных вирусом гриппа, в таких странах, как США и ЕС не проводились, либо же их результаты не были опубликованы.

Криданимод

Данная химическая субстанция также достаточно популярна на территории стран СНГ и Дальнего Востока. Она является производным акридина, химическое название — 10-карбоксиметил-9-акриданон. Перед непосредственным обсуждением свойств криданимода необходима небольшая ремарка.

Исторически сложилось так, что существует несколько систем классификации органических соединений, вследствие чего иногда одной и той же субстанции могут присваиваться различные названия. И, если использовать химическое название, а не международное непатентованное наименование (МНН), это может вводить в заблуждение как специалистов здравоохранения, так и пациентов.

Оксодигидроакридинилацетат натрия и кислота акридонуксусная, на первый взгляд, кажутся разными действующими веществами. Однако, если обратиться к международным ресурсам, предоставляющим информацию касательно номенклатуры химических субстанций, можно увидеть, что упомянутые названия — синонимы.

Это может быть связано с тем, что поскольку катион натрия является сильным основанием, а акридонуксусная кислота — слабым электролитом, то в водном растворе наступает динамическое равновесие, и протоны водорода замещают ион натрия.

Помимо этого, в некоторых источниках кислота акридонуксусная фигурирует под другим названием — меглюмина акридонацетат (именно под таким названием эта субстанция включена в Перечень жизненно важных и необходимых лекарственных препаратов Российской службой по федеральному надзору в сфере здравоохранения).

Данный пример свидетельствует о том, что необходимо использовать унифицированную систему наименования лекарственных средств, коей является обозначение действующих веществ с помощью МНН. Вследствие приведенных противоречий специалисты здравоохранения и пациенты могут испытывать трудности, связанные с поиском интересующей их информации о свойствах препаратов.

Необходимо отметить, что в настоящее время в США криданимод находится на стадии доклинических исследований, в ходе которых изучается его роль в комплексной терапии гормонрезистентного рака эндометрия. Интерес ученых к молекуле связан с тем, что ранее было продемонстрировано свойство криданимода увеличивать экспрессию рецепторов прогестеронов в эндометрии крыс.

Примечательным является тот факт, что на достоверных международных информационных ресурсах нет данных о проведении клинических исследований в США и странах ЕС таких субстанций, как кагоцел, умифеновир, оксодигидроакридинилацетат натрия, кислота акридонуксусная (меглюмина акридонацетат).

Эти химические соединения являются действующими веществами препаратов, зарегистрированных в Украине, которые принимают для профилактики и лечения ОРВИ, гриппа и других вирусных инфекций. Их применение ограничивается странами СНГ и некоторыми государствами Дальнего Востока.

С чем это может быть связано, учитывая отсутствие достоверной информации с международных источников относительно профиля безопасности индукторов интерферона?

Понимая потенциальную опасность для здоровья, к этому вопросу следует подходить максимально серьезно.

Ведь реальное влияние веществ, воздействующих на регуляцию сигнальных путей клетки, на здоровье может быть выявлено через десятки лет.

Предположить, что производители этих препаратов знают о потенциальном риске, но все равно продолжают их выпускать, невозможно. Или мы имеем дело со случаем крайнего цинизма?

Галина Галковская, по материалам http://www.ncbi.nlm.nih.gov; pubchem.ncbi.nlm.nih.gov; iai.asm.org; http://www.plosone.org; http://www.dtic.mil; aac.asm.org; chem.sis.nlm.nih.gov; ebm.sagepub.com; http://www.depts.ttu.edu; http://www.reference.md; http://www.nlm.nih.gov; vir.sgmjournals.org; meetinglibrary.asco.org; http://www.fda.gov; http://www.jbmb.or.kr

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector